Survey and Improvement Strategies for Gene Prioritization with Large Language Models

📄 arXiv: 2501.18794v1 📥 PDF

作者: Matthew Neeley, Guantong Qi, Guanchu Wang, Ruixiang Tang, Dongxue Mao, Chaozhong Liu, Sasidhar Pasupuleti, Bo Yuan, Fan Xia, Pengfei Liu, Zhandong Liu, Xia Hu

分类: q-bio.GN, cs.AI

发布日期: 2025-01-30

备注: 11 pages, 4 figures, 10 pages of supplementary figures

💡 一句话要点

利用大型语言模型和分治策略改进基因优先级排序，助力罕见病诊断

🎯 匹配领域: 支柱九：具身大模型 (Embodied Foundation Models)

关键词: 罕见病诊断 基因优先级排序 大型语言模型 分治策略 多智能体系统

📋 核心要点

  1. 罕见病诊断面临数据稀缺和遗传异质性挑战，现有变异优先级排序方法仍有不足。
  2. 论文提出利用大型语言模型进行基因优先级排序，并结合多智能体和HPO分类优化。
  3. 实验表明，GPT-4在基因排序方面表现最佳，分治策略有效提升了排序准确性。

📝 摘要（中文）

由于患者数据和遗传多样性的限制，罕见病诊断极具挑战性。尽管变异优先级排序取得了进展，但许多病例仍未确诊。大型语言模型(LLM)在医学考试中表现出色，但其在诊断罕见遗传病方面的有效性尚未得到评估。为了识别致病基因，我们对各种LLM进行了基因优先级排序的基准测试。通过多智能体和人类表型本体(HPO)分类，我们根据表型和可解性水平对患者进行分类。随着基因集大小的增加，LLM性能下降，因此我们使用分治策略将任务分解为更小的子集。在基线测试中，GPT-4优于其他LLM，在正确排序致病基因方面达到了接近30%的准确率。多智能体和HPO方法有助于区分容易解决的病例和具有挑战性的病例，突出了已知基因-表型关联和表型特异性的重要性。我们发现具有特定表型或明确关联的病例更容易被准确解决。然而，我们观察到对研究充分的基因的偏见和输入顺序敏感性，这阻碍了基因优先级排序。我们的分治策略通过克服这些偏见提高了准确性。通过利用HPO分类、新型多智能体技术和我们的LLM策略，与我们的基线评估相比，我们提高了致病基因识别的准确性。这种方法简化了罕见病诊断，促进了未解决病例的重新分析，并加速了基因发现，支持了靶向诊断和治疗的开发。

🔬 方法详解

问题定义：论文旨在解决罕见病诊断中致病基因难以识别的问题。现有方法在处理大规模基因集时性能下降，并且存在对研究充分的基因的偏见和输入顺序敏感性，导致基因优先级排序不准确。

核心思路：论文的核心思路是利用大型语言模型(LLM)的强大推理能力进行基因优先级排序，并结合分治策略将大规模基因集分解为更小的子集，以克服LLM在处理大规模数据时的性能瓶颈。同时，利用多智能体和人类表型本体(HPO)分类来提高诊断的准确性和可靠性。

技术框架：整体框架包括以下几个主要阶段：1) 数据预处理：收集罕见病患者的基因组数据和表型信息。2) HPO分类：使用HPO对患者表型进行分类，以提高表型特异性。3) 多智能体方法：利用多个智能体协同工作，从不同角度分析基因-表型关联。4) LLM基因优先级排序：使用LLM对候选基因进行排序，识别致病基因。5) 分治策略：将大规模基因集分解为更小的子集，分别进行优先级排序，然后合并结果。

关键创新：论文的关键创新点在于：1) 将大型语言模型应用于罕见病致病基因的优先级排序问题。2) 提出了基于多智能体和HPO分类的优化方法，提高了诊断的准确性和可靠性。3) 采用了分治策略，有效克服了LLM在处理大规模数据时的性能瓶颈和偏见。

关键设计：论文的关键设计包括：1) 选择GPT-4等先进的LLM作为基因优先级排序的核心引擎。2) 设计了多智能体协同工作的机制，每个智能体负责不同的分析任务。3) 使用HPO对表型进行精细分类，提高了表型信息的利用率。4) 采用了分治策略，将大规模基因集分解为更小的子集，降低了LLM的计算复杂度。

📊 实验亮点

实验结果表明，GPT-4在基因排序方面表现最佳，在基线测试中达到了接近30%的准确率。分治策略的引入显著提高了排序准确性，有效克服了LLM在处理大规模数据时的性能瓶颈和偏见。多智能体和HPO分类有助于区分容易解决的病例和具有挑战性的病例。

🎯 应用场景

该研究成果可应用于罕见病诊断、药物研发和基因治疗等领域。通过提高致病基因识别的准确性，可以加速罕见病诊断流程，为患者提供更精准的治疗方案。此外，该方法还可以用于重新分析未解决的罕见病病例，并促进新的致病基因的发现。

📄 摘要（原文）

Rare diseases are challenging to diagnose due to limited patient data and genetic diversity. Despite advances in variant prioritization, many cases remain undiagnosed. While large language models (LLMs) have performed well in medical exams, their effectiveness in diagnosing rare genetic diseases has not been assessed. To identify causal genes, we benchmarked various LLMs for gene prioritization. Using multi-agent and Human Phenotype Ontology (HPO) classification, we categorized patients based on phenotypes and solvability levels. As gene set size increased, LLM performance deteriorated, so we used a divide-and-conquer strategy to break the task into smaller subsets. At baseline, GPT-4 outperformed other LLMs, achieving near 30% accuracy in ranking causal genes correctly. The multi-agent and HPO approaches helped distinguish confidently solved cases from challenging ones, highlighting the importance of known gene-phenotype associations and phenotype specificity. We found that cases with specific phenotypes or clear associations were more accurately solved. However, we observed biases toward well-studied genes and input order sensitivity, which hindered gene prioritization. Our divide-and-conquer strategy improved accuracy by overcoming these biases. By utilizing HPO classification, novel multi-agent techniques, and our LLM strategy, we improved causal gene identification accuracy compared to our baseline evaluation. This approach streamlines rare disease diagnosis, facilitates reanalysis of unsolved cases, and accelerates gene discovery, supporting the development of targeted diagnostics and therapies.