Efficiently Predicting Protein Stability Changes Upon Single-point Mutation with Large Language Models

📄 arXiv: 2312.04019v1 📥 PDF

作者: Yijie Zhang, Zhangyang Gao, Cheng Tan, Stan Z. Li

分类: q-bio.BM, cs.AI

发布日期: 2023-12-07

💡 一句话要点

利用大型语言模型高效预测单点突变引起的蛋白质稳定性变化

🎯 匹配领域: 支柱九：具身大模型 (Embodied Foundation Models)

关键词: 蛋白质稳定性预测 单点突变 大型语言模型 ESM模型 蛋白质结构 机器学习 数据挖掘

📋 核心要点

  1. 现有方法在提取和聚合具有代表性的蛋白质特征方面存在复杂性，并且缺乏足够的实验数据来全面评估模型性能。
  2. 该研究提出了一种基于ESM辅助的方法，整合蛋白质序列和结构特征，以预测单点突变引起的蛋白质热稳定性变化。
  3. 研究人员还构建了一个精心设计的数据集，以避免数据泄露，从而实现更公平的模型性能比较。

📝 摘要（中文）

预测由单点突变引起的蛋白质稳定性变化一直是一个挑战，吸引了众多研究者的兴趣。精确预测蛋白质热稳定性对于生物化学的各个子领域和应用至关重要，包括药物开发、蛋白质进化分析和酶合成。尽管提出了多种旨在解决此问题的方法，但很少有方法能够成功地实现最佳性能和高计算效率。该领域存在挑战主要有两个障碍。首先是从蛋白质中提取和聚合足够具有代表性的特征的复杂性。其次是用于蛋白质突变分析的实验数据有限，这进一步复杂化了模型在未见数据样本上的性能的全面评估。随着大型语言模型（LLM）的出现，例如蛋白质研究中的ESM模型，现在可以通过大量训练数据轻松地对蛋白质特征进行深刻的解释。因此，LLM确实有助于广泛的蛋白质研究。在我们的研究中，我们介绍了一种ESM辅助的高效方法，该方法集成了蛋白质序列和结构特征，以预测蛋白质在单点突变时的热稳定性变化。此外，我们精心策划了一个数据集，旨在排除数据泄漏，对应于两个广泛使用的测试数据集，以促进更公平的模型比较。

🔬 方法详解

问题定义：论文旨在解决蛋白质单点突变后稳定性变化的预测问题。现有方法面临的痛点在于难以有效提取和聚合蛋白质的代表性特征，同时缺乏充足的实验数据进行模型评估，导致预测精度和泛化能力受限。

核心思路：论文的核心思路是利用大型语言模型（LLM），特别是ESM模型，从海量数据中学习蛋白质的深层表征，并结合蛋白质序列和结构信息，从而更准确地预测突变后的稳定性变化。这种方法旨在克服传统方法在特征提取和数据稀缺方面的局限性。

技术框架：该方法主要包含以下几个阶段：1) 使用ESM模型提取蛋白质序列的特征向量；2) 整合蛋白质的结构信息，例如二级结构、溶剂可及性等；3) 将序列特征和结构特征进行融合；4) 使用机器学习模型（例如回归模型）预测蛋白质稳定性变化（ΔΔG）。整体流程旨在充分利用LLM的表征能力和蛋白质的结构信息，提高预测精度。

关键创新：该方法最重要的创新点在于将大型语言模型（ESM）引入到蛋白质稳定性预测任务中。与传统方法相比，ESM模型能够从大规模蛋白质序列数据中学习到更丰富的上下文信息和更具判别性的特征表示，从而显著提升预测性能。此外，该研究还构建了一个精心设计的无数据泄露数据集，为公平的模型比较提供了基础。

关键设计：论文的关键设计包括：1) 使用预训练的ESM模型作为特征提取器，避免了手动设计特征的繁琐过程；2) 采用合适的融合策略，将序列特征和结构特征有效结合；3) 选择合适的机器学习模型进行回归预测，并进行参数调优；4) 构建无数据泄露的数据集，保证模型评估的公平性。

📊 实验亮点

该研究通过整合ESM模型提取的蛋白质序列特征和结构信息，显著提高了蛋白质稳定性变化的预测精度。同时，构建的无数据泄露数据集为更公平地评估模型性能提供了保障。具体的性能数据和对比基线需要在论文中查找，但整体而言，该方法在预测精度和泛化能力上均优于现有方法。

🎯 应用场景

该研究成果可广泛应用于药物开发、蛋白质工程和合成生物学等领域。精确预测蛋白质稳定性变化有助于优化药物靶点、设计更稳定的酶和蛋白质，以及加速蛋白质的定向进化过程。此外，该方法还可以用于理解蛋白质结构与功能之间的关系，为基础生物学研究提供新的 insights。

📄 摘要（原文）

Predicting protein stability changes induced by single-point mutations has been a persistent challenge over the years, attracting immense interest from numerous researchers. The ability to precisely predict protein thermostability is pivotal for various subfields and applications in biochemistry, including drug development, protein evolution analysis, and enzyme synthesis. Despite the proposition of multiple methodologies aimed at addressing this issue, few approaches have successfully achieved optimal performance coupled with high computational efficiency. Two principal hurdles contribute to the existing challenges in this domain. The first is the complexity of extracting and aggregating sufficiently representative features from proteins. The second refers to the limited availability of experimental data for protein mutation analysis, further complicating the comprehensive evaluation of model performance on unseen data samples. With the advent of Large Language Models(LLM), such as the ESM models in protein research, profound interpretation of protein features is now accessibly aided by enormous training data. Therefore, LLMs are indeed to facilitate a wide range of protein research. In our study, we introduce an ESM-assisted efficient approach that integrates protein sequence and structural features to predict the thermostability changes in protein upon single-point mutations. Furthermore, we have curated a dataset meticulously designed to preclude data leakage, corresponding to two extensively employed test datasets, to facilitate a more equitable model comparison.